2017全球干细胞临床试验回顾（四）：心衰迷雾渐开
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----步步先生
"心脏永远是在生命、爱和文化的真正中心。当心脏衰竭了，这是最大的灾难。"这是美国NIH Lenfant C 1999年对心力衰竭所作的广义定义。
迷雾渐开：心力衰竭的细胞疗法
——谨记2017全球干细胞临床试验回顾系列专题
撰文丨王浩/步步先生
1心力衰竭概述
心力衰竭（heart failure）简称心衰，顾名思义，自然是由于心脏泵血力量不足导致的一种心脏疾病。具体是指由于心脏的收缩和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉血液淤积，动脉血液不足，从而引起心脏循环障碍一系列心脏问题。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。
干细胞治疗是目前心脏疾病领域研究的热点之一。当前，全球心脏病发病率日益增加，每年心脏相关死亡数达到2000万。失代偿心衰成为患者重复入院的主要原因，全世界每年失代偿心衰治疗花费高达1200 亿美元，5年死亡率50 %左右。而心衰治疗不尽如人意，为此，人们不断探索着新的治疗手段。多能干细胞应用于心血管疾病再生治疗已有10 余年的历史，全世界而言，已有数千名患者接受自体干细胞治疗。
干细胞治疗心力衰竭示意图（Cardio3Science公司）
2心衰的细胞治疗：迷雾渐开
心衰患者的心脏收缩和（/或）舒张功能障碍，导致心脏的射血不能满足机体的需要。晚期心衰患者的发病率和死亡率很高，目前缺乏有效治疗手段。干细胞技术治疗心脏病近年来被人们寄予厚望，但是2014年英国的一个研究团队仔细审查了有关临床试验之后发现，这些临床试验都存在漏洞，不能证明干细胞技术对心衰有治疗效果。这项研究一经发表就引起了广泛的关注，甚至Nature杂志也发表社论对此表示了忧虑。最近这团迷雾正在逐渐散去。
2017年12月，出于对初步临床试验数据的认可，美国FDA将再生医学先进疗法（Regenerative Medicine Advanced Therapy）资格授予一种基于间充质前体细胞（Mesenchymal Precursor Cell，MPC）的治疗方法。FDA将助力这种MPC细胞疗法开发，并对其进行加速评审。
MPC细胞其实是一个系列产品，包括治疗慢性充血性心力衰竭（CHF）的MPC-150-IM、治疗慢性腰痛（CLBP）的MPC-06-ID、治疗同种异体骨髓移植后的急性移植物抗宿主病（aGVHD）的MSC-100-IV、治疗慢性炎症的MPC-300-IV。
这种名为MPC-150-IM的细胞疗法是澳大利亚干细胞技术公司Mesoblast开发的。说起Mesoblast公司，这是一家主要从事以细胞为基础的再生治疗产品的研究与开发的公司，利用其专利技术平台——“间充质前体细胞（MPC）成人干细胞技术平台”所研发的的细胞治疗产品包含间质系成人干细胞(MLCs)，在治疗心脏病、脊柱和肌肉骨骼疾病、肿瘤和血液疾病、免疫介导性疾病等领域有着显著效果。2010年，Mesoblast自主研发的干细胞产品MPC获得澳大利亚的上市批准。2012年因接盘赛诺菲放弃的Osiris公司人造干细胞药物Prochymal和Chondrogen而名声大振。在Prochymal的基础上，Mesoblast公司研发出全新的干细胞治疗产品——Temcell，而后就Temcell在日本的销售权又与JVC制药合作。Temcell作为首个完全批准的干细胞治疗产品已于2016年3月在日本上市销售，主要治疗包括慢性心力衰竭、后背疼痛和类风湿性关节炎。（日本首个异体干细胞治疗药诞生）2017年，其干细胞产品MSC-100-IV获得美国FDA授予的快速通道资格（Fast Track designation）。
继续谈MPC-150-IM疗法，其单支剂量是由1.5 亿个高纯度MPC细胞组成，通过注射或导管将其直接输送到心脏的左心室。进入心肌组织的MPC-150-IM通过分泌强有力的生物分子，减轻损伤心肌组织的炎症，刺激血管网络的生长，从而达到增强心脏功能的目的。MPC-150-IM正在进行两个随机、安慰剂对照临床试验，用于评估对晚期和终末期慢性心衰患者的疗效。（注：其主要机理还是通过旁分泌因子“唤醒”内源性细胞增殖，而非细胞分化为心肌细胞）
其中处于IIb期的临床试验是针对植入了左心辅助装置的终末期心衰患者（左心辅助装置，即LVAD，用于辅助左心泵血）。这项试验入组了159名患者，试验的主要疗效终点是治疗后的六个月内患者能够短时间脱离LVAD的次数，从而表明心肌在逐渐增强。次要疗效终点则包括十二个月内病人的存活率、不良反应事件和再住院率。
另一个临床试验处于III期阶段，以晚期慢性心衰患者为对象，计划入组600名慢性心衰患者（NYHA二级到三级）。这个试验的主要疗效终点是治疗组和安慰剂对照组之间的复发非致死性心衰相关主要不良心脏事件的比较。2017年4月，临床试验监察委员会经过对中期数据的评估，肯定了MPC-150-IM对患者的安全性和治疗效果，建议试验按照原计划进行下去。
据调研统计，目前全球在研的干细胞治疗心力衰竭项目使用了脂肪干细胞（CSCC-ASS）、间充质干细胞（MSC）、C-kit 阳性心肌干细胞（C-kit CSCs）、脐带间充质干细胞（UCMSC）、心脏祖细胞（CPCs）、心球干细胞（CDCs）、间充质前体细胞（MPC）等干/祖细胞。Clinicaltrials.gov网站目前在招募的临床项目有8项，其中有些处在I期，有些处在2期。其中中国有一项，是中国的解放军307医院（军事医学科学院附属医院）开展的项目，项目名称为“脐带间充质干细胞治疗慢性缺血性心脏病的临床研究”。很遗憾，项目启动不久就遇到了“魏则西事件”。综合看来，最有希望的还是处于3期临床的Mesoblast的MPC-150-IM。
据报道，2016年12月，国家卫计委公布的官方备案的干细胞临床研究项目中，同济大学附属东方医院的“人脐带间充质干细胞治疗心衰的临床研究” 顺利通过备案。在这项研究中，院方将招募10位70岁以下符合条件的缺血性心脏病患者，在全麻情况下进行冠状动脉旁路移植术，同时分20点将脐带间充质干细胞注射至心肌梗死区边缘，患者出院后，定期对他们进行跟踪，观察脐带间充质干细胞对患者的症状改善、心功能改善及心肌重塑情况，评价治疗方法的安全性和有效性。
干细胞疗法治疗心力衰竭，或许真的会迷雾渐开。
参考资料：
[1]http://mp.weixin.qq.com/s/IuFvmeVRaue11NjTc0nvFQ
[2] http://www.mesoblast.com
[3] https://clinicaltrials.gov
[4] http://mp.weixin.qq.com/s/aOM-pHsrgrXmdCPDQeWpog
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撰文：王浩/步步先生
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